Obat Menghambat Kerja Enzim Pembentuk Kolesterol

Obat Menghambat Kerja Enzim Pembentuk Kolesterol

Para peneliti telah menentukan struktur dan mekanisme kerja sebuah enzim yang berperan penting dalam awal pembentukan kolesterol dan faktor keracunan bakteri staph. Bakteri staph merupakan kelompok bakteri yang berkoloni sehingga berbentuk menyerupai setangkai anggur.

Kimiawan dari University of Illinois dan kolaborator yang berasal dari Taiwan mempelajari tipe enzim yang terdapat pada manusia, tumbuhan, jamur, parasit, dan banyak jenis bakteri yang mengawali pembentukan triterpena salah satu molekul kimia tertua dan paling melimpah di muka bumi. Triterpena merupakan prekursor pembentukan steroid seperti kolesterol.

“Enzim ini merupakan target obat yang penting,” jelas Professor Eric Oldfield, seorang professor kimia dari University of Illinois. “Menghambat aktivitas enzim ini dapat mengarahkan kita kepada penemuan obat penurun kolesterol, antibiotik yang dapat mengobati infeksi bakteri, dan obat yang dapat menyerang parasit yang menyebabkan penyakit tropis seperti wabah Chagas, suatu wabah yang menyebabkan terjadinya kematian mendadak di Amerika Latin.”

Untuk eksperimen ini, tim riset mengambil contoh enzim yang sesuai, dehydrosqualene synthase (CrtM) dari bakteri Staphylococcus aureus. 

Bakteri staph merupakan jenis bakteri yang umum dapat menyebabkan infeksi, yang terkenal sulit untuk dibasmi.

Mekanisme infeksi yang terjadi akibat jenis bakteri ini adalah terbentuknya selubung berwarna keemasan yang disebut staphyloxanthin yang melindungi bakteri tersebut dari sistem imun manusia. 

 

CrtM mengkatalisis reaksi awal pembentukan staphyloxanthin, maka dengan menghambat kerja enzim ini akan membuat bakteri tersebut tidak memiliki selubung pelindung dan akhirnya menjadi rentan diserang oleh sel darah putih sebagai antibodi tubuh kita.

Para peneliti sebelumnya telah mengetahui bentuk CrtM dan produk akhir yang terbentuk, tetapi mereka belum mengetahui cara kerja enzim tersebut. Dengan memahami mekanisme kerja enzim tersebut akan memudahkan para peneliti untuk mendesain inhibitor yang lebih baik, dan bahkan dapat menyesuaikannya untuk target lain.

Tim berhasil mengkristalisasi enzim untuk dianalisis. Kemudian mereka mempelajari struktur kompleks enzim dengan cara X-ray crystallography menggunakan synchrotron yang berada di Advanced Photon Source at Argonne National Laboratory. Mereka menemukan bahwa CrtM menunjukkan reaksi dua tahap, melepaskan dua gugus difosfat dari substrat.

Substrat berubah di antara dua sisi aktif dari enzim ketika reaksi berlangsung. Inhibitor yang paling efektif adalah yang dapat berikatan kuat dengan kedua sisi aktif dari enzim ini untuk menghambat kerja enzim secara keseluruhan.

“Manusia telah mengembangkan cara untuk mengatasi penyakit seperti ini, namun belum pernah memiliki dasar struktural yang jelas,” kata Professor Oldfield, yang juga merupakan professor biofisika di institusi yang sama. “Tetapi sekarang, setelah kita dapat melihat bagaimana protein bekerja, kita telah berada pada posisi yang jauh lebih baik untuk merancang molekul yang dapat melawan infeksi bakteri dan wabah parasit secara lebih efektif, dan juga berpotensi untuk menurunkan kadar kolesterol.”